在疫情面前，为什么现代医学总显得慢半拍？为什么玄学和神棍总是在靠谱疗法之前出现？
来源：大象公会
作者：徐子明
疫情发生以来，每天都有新的疗法面世。可能有效的药物数量繁多，不靠谱的偏方更多：从气功太极、维生素C、「确保所有患者都用中药」，到李神医，轮番登场。
这些方法很多缺乏证据，但不仅患者和家属乐此不疲，许多「专家」也在各种场合推广。
在疫情面前，为什么现代医学总显得慢半拍？为什么玄学和神棍总是在靠谱疗法之前出现？
现代医学怎样评价「李神医」
对待「神医李跃华」的态度，让许多人在微信群里辩论、争吵，乃至绝了交。这位「医生」是科班出身，脱离体制后自立门户，开了中医诊所。
对于新冠肺炎，他自称：「共治疗15例，其中确诊阳性的10例，疑似病人5例，全部治愈。」
在此之前，他已经用苯酚穴位注射法治疗了120个感冒、46个带状疱疹、36个腰椎病，以及数百个各种病例，自称有效率百分百，还在某期刊上发了论文。
虽然这个人被调查了，但他的故事极具迷惑性。有些人认为，反对李跃华就是反对中医药。
实际上，李神医跟中医没一毛钱关系。穴位注射是赤脚医生时期才发明的，不是传统的中医方法；苯酚并非中药，为苯酚提供的解释也不来自中药学。借题发挥的人显然无视了这两点。
李神医背后真正的问题，是：一个总是在试验、据说有效果，还发过论文的疗法，为什么现代医学就是不认可？
这是一个微妙的问题。
「循证」思想是现代医学的基础。「循证」指的是，说某个疗法有效、安全，必须有坚实的证据——所以是循「证」，证据的证。
循证关注有效。它不从理论上解释疗法，而是通过既往的证据，设计试验、进行试验，找出新的证据，保证安全和可及的同时，重点保证有效。
所以循证不排斥中医。它的核心是有效，不管什么医、哪家术，能证明有效，就会获得现代医学的青睐。
2009年，北京多家医院进行的连花清瘟胶囊缓解流感研究，成果发表在Annals of Internal Medicine期刊上
一些出人意料的疗法也通过了有效检验，获得了循证的认可，比如陈竺团队的砒霜治白血病。
不过，证据做到什么程度，现代医学才能信？
如果想当然，信医生直觉、信论文、听病人口碑，就会落入神医的圈套。
全球有2.5万种生物医药期刊，每年发表超过两百万篇论文，很多是推演、猜想、自吹自擂，以及不靠谱的实验成果。所以即便有论文、有案例也不足尽信，得看是哪种研究。
现代医学有办法。它把不同的证据按照说服力强弱分了等级：
著名的牛津EBM医学证据分级。其他标准还有新九级、GRADE等，作用相似
最好牢记这张ABCD图。如果一种疗法做了严谨的试验，有A级的有效证据，那么医药界会强力推荐；即便作出无效的结果，这「无效」二字的分量也不一般。
用它来比照新冠肺炎群魔乱舞的疗法，简直一目了然。
很多药物——法匹拉韦、磷酸氯喹（kuí）、α-干扰素，包括新药瑞德西韦，相关研究一旦完成，不管发现这些药有没有效果，研究本身的说服力都至少在B级。
有些药物尚未做过临床，只有少量病例，研究证据属于C级。太极气功之类用于辅助治疗，有病例或者做了质量不好的临床研究，也落在这里。
李神医的疗法勉强算是C级中的「系列病例分析」，有自卖自夸的成分。如果他能进行更严谨的试验，结果可能会改观；但目前，除非没有其他医生可看，否则去找李神医是不明智的。
双黄连、茶水、豆浆、板蓝根则掉进了D级，没有临床也没有病例，全凭专家一张嘴。
现代医学不是随随便便制定出这些等级的，都是血的教训。
西医——古代西医，曾长期困扰于各种无效且有害的疗法，比如放血、催吐和导泻，各种莫名其妙的重金属和植物药。它们来自典籍、玄学、小样本「起效」以及经验。
这些疗法治死的人远比治好的多。但古代西医相信经验和经典，乐此不疲，个个都觉得自己盖仑再世。
直到19世纪，终于有人幡然醒悟：医生的经验和病人的主观体验一样靠不住。若不采用科学方法，就永远没法知道一种治疗究竟有没有效。
现在，任何疗法，最强的有效证据都是拉到台面上公开比试。
实验对象要做够多，疾病程度要差不多，要用数学工具统计；而且不能光测试这种疗法，还要和安慰剂或其它疗法做对比。
理想条件下，最好「双盲」：直到试验结果揭开的一刻，不论实验者还是志愿者，都不知道谁用了哪个疗法。
这就构成了ABCD中最高等级的证据——RCT（Randomized Controlled Trial，随机对照试验）。
RCT研究说起来简单，实际上不容易：
完成一个质量过关的RCT研究，提供的证据是A级，那么恭喜你，顶级期刊在向你招手。
这就是「循证」的意义：为了给有效提供最好的证据，不惜血本。
远离疗法群魔，牢记ABCD
把ABCD这张图存到手机里常看，会帮你远离各式「神医」，并在遇到新疗法时，快速判断它的靠谱程度。
新冠肺炎为现代循证医学提出了重要的挑战。证据研究往往旷日持久、耗资巨亿，导致「人等药」。当未知的传染病出现，可能疗法还没出来，疫情都结束了。
因此现代医学需要平衡，平衡效率与证据；但并不代表证据可以不要。不然，我们看医生就和看游医骗子没有差别。
在安全的前提下，一切仍然为了有效。让我们以药为例。
看一种药能不能治新冠肺炎，首先要看能不能杀死瓶瓶罐罐里的病毒——「细胞水平」的病毒。
这样的研究提供的证据是D级，即便通过，也有99%的概率在后续的试验中淘汰；但公众最容易被「瓶罐有效」欺骗。
无论板蓝根、双黄连还是茶水，研究都停留在「瓶罐有效」这个层次，这跟喝下去能治病相差十万八千里。
比如，某省只不过将茶水倒进瓶罐里，发现病毒少了，就发表微信文章称茶水有效，还加了「权威发布」四个大字。
目前该文章已经删除
可能冲着瓶罐开一枪，也会收获相同的效果。
下次看到「细胞水平」四个字，要记得，它就代表「瓶罐有效」，有九成九概率对治病无效。
体外实验只是万里长征第一步。接下来这种药还将通过动物模型试验，以及在人身上进行的I、II、III、IV期临床研究。
I期临床主要在健康人身上进行，搞清楚药在人体内的基本情况和安全性，一般需要十几到几十人。II期主要在患者身上进行，需要约一百人，为的是初步了解药的适应症和疗效。
III期最重要，也最难。它要提供药物有效和安全的坚实证据，所以大多设计成双盲试验，在几百到上千患者中进行。IV期则是上市后的长期试验。
一次正规的药品临床，往往每期方案要修改数轮，加上筹资、确定基地、组织志愿者、伦理审核、数据分析等等，全程能在三五年内完成，就算神速。
所以现制药来不及。现有的新冠肺炎抗病毒药物都是借来的：洛匹那韦/利托那韦（克力芝）是艾滋病药，氯喹主要用于抗疟疾，α-干扰素和利巴韦林则比较广谱。
这些药物已经上市多年，面对新冠肺炎，需要进行补充临床，看它们对这种新疾病是否有效。
不过疫情当前，凡有可能的疗法都得先用着。尽管有些药物后来证明有效，但很多其实是临时上阵、边用边看，用病例说话的。
比如克力芝和阿比多尔，进入《诊疗方案》时都才刚完成「瓶罐研究」。目前它们仍在《诊疗方案》中，但效果比较有限。
有研究统计了134个病例，发现这两个药物效果有限。图片来源：[4]
目前来看，抗病毒方面最有希望的，是瑞德西韦和法匹拉韦两个新药。
瑞德西韦还没有正式上市。在新冠肺炎来前，它正按照一般新药的节奏，按部就班地做着II期临床。
它起初是为埃博拉病毒研发的，但对其效果并不好。在2月的专利风波后，瑞德西韦来到中国，针对新冠肺炎，开展上市前的临床试验。
没有审批上市的药也不是不能用。有个法律原则叫「同情用药」，当疾病紧急又无药可医，它允许把还没正式上市的药给人用。
法匹拉韦不太一样。它是日本人研发的，2014年上市，在日本广泛用于抗流感，经历过市场检验，安全性比较好。在新冠肺炎到来之前，一些中国企业正在按部就班地研制它的仿制药。
法匹拉韦原研药。中国第一个获批的法匹拉韦已经由原研厂商授权、海正药业投产，目前产能全部投放疫区
新冠肺炎传到日本，法匹拉韦是日本的一线用药，所以很快也成了中国的「卫星」。药审中心为仿制药开了绿色通道，首仿半个月就获批。
目前，各种药物的许多临床试验在进行中。瑞德西韦的第一批结果预计在4月27日公布；磷酸氯喹和羟氯喹也在做，进展顺利。
3月12日，法匹拉韦在深圳三院的一项临床试验（注册号：ChiCTR2000029600）完成，由科技部发布。武汉大学中南医院的另一项试验（注册号：ChiCTR2000030254）前几天也公布了结果，初步显示法匹拉韦对新冠肺炎的有效性良好。
让我们用ABCD等级，看看后面这项刚完成的临床试验。
首先，它是一个预试验，所以参与的患者比较少，但也有120对。
其次，它属于随机平行对照试验，是多中心研究；有详细的纳入和排除标准，同质性比较好，能提供的证据是B等级到A等级。
它一共设计了两组，每组120名患者，用法匹拉韦和阿比多尔做对照。
深圳三院和中南医院的两项研究显示，法匹拉韦清除病毒所花的时间中位数是4天，显著胜过了对照组的11天。与阿比多尔相比，使用法匹拉韦的普通型患者在试验期间的临床恢复率高出16%，七成的人在服用两天内退热，并且不良反应更少。
这样的临床试验提供了质量较高的证据，虽然还可以让人数更多、试验更充分，但已经比某些「神药」强了不少。
「中国式临床试验」的问题
对于有效，现代医学其实还遗留了一个疑问：在没做临床试验之前，科学家们是从哪里知道某种药物，可能对新冠肺炎产生作用的？
这涉及循证的另一个层面：既往。
一种疗法如果过去的证据多，则可能性大——瑞德西韦、法匹拉韦、氯喹，它们的作用机理和效果有很多既往研究，从生理机制上来看很可能对症。
反之，则可能性小——比如双黄连、气功、太极、茶水等等，有效性只是猜测，缺乏研究支撑。
目前最有希望的瑞德西韦和法匹拉韦，作用机制基本相同，都属于RdRp类药物。
它们是这样工作的：
很多病毒的遗传物质是RNA，比如流感、埃博拉、SARS和新冠肺炎。这些病毒的遗传物质可以在RNA聚合酶（RdRP）的帮助下，自己进行复制。
RdRP药物就是要干扰这个过程，不让病毒复制。人类并没有这一生理机制，所以这些药不会杀伤人类细胞。
这些药在经过人体代谢之后，会为病毒提供「假零件」，让它们在复制自己的时候造出一堆没有功能的残次品。
这样，病毒的繁殖受到「假零件」的阻碍，剩下的散兵游勇就更容易被人体消灭。
RdRP的工作原理，它能让RNA直接复制出RNA。来源：[37]
从原理上看，「假零件」非常广谱，对各种RNA病毒都潜在有效。而且可以推测，投放的「假零件」越多，效果就越好。
因此，准备上市的瑞德西韦是针剂，法匹拉韦是片剂；价格——据媒体报道，前者一万多元，后者一个疗程一千多元（新冠肺炎在中国均为免费治疗），但它们共同的特色是要在耐受范围内大剂量用、多用。
这是通过原理推知出来的，并指导了临床试验的设计。学者们又要通过试验，探究多大剂量才最有效。
从既往的实验证据中推知的生理机制，是临床研究的「第零步」。它可以帮助科学家预测药物的作用，以及这些药物怎么用最有效。
氯喹能「挡」在细胞和病毒之间，不让病毒进去，这个机理说得通，所以可能对新冠肺炎有效。相反，更专精于进攻流感病毒的奥司他韦，打不开新冠肺炎病毒，就完全无效。
机理说得通，临床试验的价值就比较大；机理说不通或不明确，也有概率撞大运，但总体上机会渺茫。
专家院士们提名的药物大部分属于前者，各种保健法和玄学大部分属于后者。
在疫情高峰期，中国临床试验注册中心网站上能检索到三百多项与新冠肺炎（COVID-19）相关的临床试验。其中干预性研究有二百多项，涵盖了从药物，到维C、气功、点穴、艾灸、豆浆。
其中，机理说不通、也没有过往的证据，纯靠撞大运的试验不少。
很多「中国式临床试验」提供的证据质量不高。比如，这项「豆浆抗新冠肺炎病毒」研究设计就有问题。豆浆来自饮食，试验却对饮食没有控制。如果对照组吃了炖豆腐会怎样？
该研究被媒体曝光后，中国叫停了一批类似的临床试验，包括这项
现在，治新冠肺炎的核心——抗病毒，正被希望渺茫的各种土办法稀释。
患者是有限的，当多个项目同时招募志愿者，进哪个组就看患者意愿。临床试验又基本上都是排他的，参与了一项，短期内就不能参与另一项。
之前认为有希望的抗病毒药物瑞德西韦，反而进组情况不好，很长时间未能招募到足够的实验对象。法匹拉韦的两项临床试验已经完成了，初步效果良好，但后续的试验仍然需要患者支持。
怎样在突发的疾病面前，兼顾效率的同时，仍然尽力保持循证，依靠临床、最快地找到证据？
这是现代医学面对的重要挑战。可能人类尚未找到更优的平衡，但本着负责任的态度，理解证据、遵循证据，必定好过两眼一抹黑地迷信偏方。
参考文献：
[1]李跃华. 一种穴位注射剂——微量苯酚在临床中的应用[J]. 当代医药论丛月刊, 2013.
[2]氯喹不良反应被「通告」，临床试验需「守规」
http://zhishifenzi.com/depth/depth/8326.html
[3]科技部：磷酸氯喹临床试验用于5例重症患者治疗 4例已出院，新京报，2020年02月21日
http://news.sina.com.cn/c/2020-02-21/doc-iimxxstf3207598.shtml
[4]陈军, 凌云, 席秀红, 等. 洛匹那韦利托那韦和阿比多尔用于治疗新型冠状病毒肺炎的有效性研究 [J] . 中华传染病杂志,2020,38( 00 ): E008-E008. DOI: 10.3760/cma.j.cn311365-20200210-00050
http://rs.yiigle.com/yufabiao/1182592.html
[5]上海市新型冠状病毒病临床救治专家组. 上海市2019冠状病毒病综合救治专家共识 [J/OL] . 中华传染病杂志,2020,38 (2020-03-01).
http://rs.yiigle.com/yufabiao/1183266.htm. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2020.0016.[网络预发表].
[6]SAVARINO A, BOELAERT J R, CASSONE A, et al. Effects of Chloroquine on Viral Infections: An Old Drug against Today’s Diseases[J]. The Lancet Infectious Diseases, 2003, 3(11): 722–727. DOI:10.1016/S1473-3099(03)00806-5.
[7]Vincent, M.J., Bergeron, E., Benjannet, S. et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J 2, 69 (2005). https://doi.org/10.1186/1743-422X-2-69
[8]Ooi, E.E., Chew, J.S.W., Loh, J.P. et al. In vitro inhibition of human influenza A virus replication by chloroquine. Virol J 3, 39 (2006). https://doi.org/10.1186/1743-422X-3-39
[9]关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第五版修正版）的通知
http://www.nhc.gov.cn/xcs/zhengcwj/202002/d4b895337e19445f8d728fcaf1e3e13a.shtml
[10]关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）的通知
http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/8334a8326dd94d329df351d7da8aefc2.shtml
[11]关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）的通知
http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-03/04/content_5486705.html
[12]关于瑞德西韦，试验负责人曹彬首次透露重要信息，中国青年报，2020年3月8日
http://news.ifeng.com/c/7ug3h7W56j8
[13]七问曹彬：瑞德西韦试验怎样了？，DeepTech深科技，2020年3月8日
https://tech.sina.com.cn/roll/2020-03-08/doc-iimxyqvz8851306.shtml
[14]瑞德西韦遭遇患者样本不足，“人民的希望”淹没在271项研究中，DeepTech深科技，2020年2月28日
https://xw.qq.com/cmsid/20200228A0HS4E00
[15]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04252664
[16]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257656
[17]Japan Tests Coronavirus Drug Despite Danger of Birth Defects
https://www.wsj.com/articles/japan-tests-coronavirus-drug-despite-danger-of-birth-defects-11583492886
[18]Fujifilm stock rises as Japan considers Avigan for COVID-19 treatment
https://www.bioworld.com/articles/433290-fujifilm-stock-rises-as-japan-considers-avigan-for-covid-19-treatment
[19]薛晓,王岳.美国药品尝试权立法的历史沿革及思考[J].中国药房, 2019(18).
[20]宋华琳,刘炫.同情用药法律制度的发展与改革.中国医药报, 2020年2月28日
[21]杨悦.基于同情的拓展性临床试验思考.中国医药报, 2020年2月24日
[22]李幼平,李静,孙鑫, et al.循证医学在中国的起源与发展:献给中国循证医学20周年[J].中国循证医学杂志, 2016, v.16;No.156(01):8-12.
[23]李琰,李幼平,兰礼吉, et al.循证医学的认识论探究[J].医学与哲学, 000(7):1-4.
[24]龚莲.基于循证医学理论指导临床中药学工作效果探究[J].中国处方药, 017(004):45-46.
[25]赵建平.循证医学资源评价与有效利用[C]//中华医学会第十次全国医学信息学术会议论文汇编. 2004.
[26]Wang C, Cao B, Liu Q Q, et al. Oseltamivir Compared With the Chinese Traditional Therapy Maxingshigan–Yinqiaosan in the Treatment of H1N1 InfluenzaA Randomized Trial[J]. Annals of internal medicine, 2011, 155(4): 217-225.
[27]Chang, Yu-Chuan, et al. "Potential therapeutic agents for COVID-19 based on the analysis of protease and RNA polymerase docking." (2020).
[28]Dong, Liying, Shasha Hu, and Jianjun Gao. "Discovering drugs to treatcoronavirus disease 2019 (COVID-19)." Drug Discoveries & Therapeutics 14.1 (2020): 58-60.
[29]Wang, Manli, et al. "Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro." Cell research 30.3 (2020): 269-271.
[30]Li, Guangdi, and Erik De Clercq. "Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)." (2020).
[31]Gorton, H. Clay, and Kelly Jarvis. "The effectiveness of vitamin C in preventing and relieving the symptoms of virus-induced respiratory infections." Journal of manipulative and physiological therapeutics 22.8 (1999): 530-533.
[32]Pauling, Linus. Vitamin C, the common cold, and the flu. WH Freeman, 1976.
[33]Hemilä, Harri. "Vitamin C and SARS coronavirus." Journal of Antimicrobial Chemotherapy 52.6 (2003): 1049-1050.
[34]Hemilä H, Louhiala P.Vitamin C for preventing and treating pneumonia. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Aug 8;(8):CD005532.
[35]Padayatty, Sebastian J., et al. "Vitamin C: intravenous use by complementary and alternative medicine practitioners and adverse effects." PloS one 5.7 (2010).
[36]Hemilä H, Chalker E. Vitamin C for preventing and treating the common cold. Cochrane Database of Syst Rev 2013; 1:CD000980.
[37]Gitlin, Leonid, and Raul Andino. "Nucleic acid-based immune system: the antiviral potential of mammalian RNA silencing." Journal of virology 77.13 (2003): 7159-7165.